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在TFE3重排肾细胞癌（RCC）中，除了较为常见的PRCC、ASPSCR1和SFPQ等交融伴侣外，文件中还描述了其它较为有数的TFE3交融伴侣。本文报说念一例佩戴MAPK1IP1L交融伴侣的TFE3重排肾细胞癌，该萧索基因重排现在仅在既往文件中发现一例。与既往报说念佩戴这一重排的肿瘤比拟，本病例裸浮现独到的组织学特征，包括精良嗜酸性胞质和核内假宥恕体（经电子显微镜评估证实），这些特征在其它TFE3重排肾细胞癌中并不常见。识别这一新式交融可能对将来肾脏肿瘤果然诊、分类及潜在颐养药物的建造具有迫切兴味。

背 景

TFE3重排肾细胞癌（RCC）是MiTF眷属中一类由分子界说的肾脏肿瘤，其特征为位于Xp11.2位点的TFE3基因与多种不同伴侣基因发生易位。既往报说念并证实的交融基因包括ASPSCR1、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1、GRIPAP1和EWSR1。值得扎眼的是，TFE3重排肾细胞癌中最常见的交融基因为PRCC、ASPSCR1和SFPQ。镜下不雅察裸露，TFE3重排肾细胞癌可呈现世俗的异质性结构特征，包括乳头状、实性、巢状、小梁状和微囊状模式；常夹杂非特异性组织学步地，举例上皮样细胞、透明细胞、砂粒体或玄色素千里积。但是，部分TFE3基因交融已被证实与独到的组织学特征关连联。本文报说念一例TFE3重排肾细胞癌中存在MAPK1IP1L::TFE3交融基因（该萧索基因交融现在仅在文件中报说念过一例），并通过综述最常见的TFE3基因交融类型，要点阐发该病例与其他TFE3重排肾细胞癌比拟所具备的独到细胞步地学特征及超微结构特征。

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病 例

患者男，36 岁，因胃食管反流病（GERD）就诊于斯坦福医学中心，其既往病史包括原发性高血压、少精子症及幽门螺杆菌关连性胃炎。CT查验不测发现左肾有一 3 cm强化性肿块（图1A-B），以及左肾上腺有一 1 cm功能性分泌醛固酮的结节。随后患者同期吸收了机器东说念主扶助左肾部分切除术及左肾上腺切除术。值得扎眼的是，其眷属史中说起母亲曾患肾癌，但具体细节省略。

▲图1 CT查验发现左肾有一3cm肿块

大体查验裸露，左肾部分切除标本中可见一 3 cm的钙化性囊性肿块，囊壁由优柔、退变的棕褐色物资组成。显微镜下不雅察肾脏肿瘤可见限度较澄澈的结节，包裹于部分钙化的厚纤维性包膜内（图2A–B）。肿瘤中央主要由实性至微囊状的上皮样细胞组成，细胞核呈中等大小的卵圆形，散在显著核仁，未见权贵核周空晕或核轮廓不规章（图2C–D）。部分细胞核裸露异质性透明（核内假宥恕体），部分区域可见核仁被推挤至透明区边际（图2E–F）。肿瘤细胞胞质呈均匀嗜酸性，无显著胞质空泡、细颗粒或透明小体。未见肿瘤细胞坏死或赘瘤样/横纹肌样分化。肿瘤局限于肾脏内（pT1a），手术切缘阴性。免疫组织化学染色效果裸露：PAX8（强阳性）、波形卵白（vimentin，强阳性）、广谱细胞角卵白（pankeratin，局灶弱阳性）、组织卵白酶K（cathepsin K，局灶中等阳性）及TRIM63原位杂交（ISH，局灶中等阳性，启动判定为“省略情”）；FH及SDHB染色保留；ALK、TTF1、CD34、CA9、KRT7、KRT20、CD117及melan A均为阴性（图2G–J）。超微结构评估裸露胞质内富含线粒体（图1C–D），偶见核内假宥恕体（图1E–F）。

▲图2 HE染色和免疫组织化学效果

基于RNA进行的下一代测序（NGS）摄取Archer FusionPlex Pan Solid Tumor v2 panel，检测到MAPK1IP1L::TFE3基因重排：波及MAPK1IP1L基因的3番外显子（NM_144578.4，染色体位置chr14:55,530,043）与TFE3基因的4番外显子（NM_006521.6，染色体位置chrX:48,895,967）。最终会诊为TFE3重排肾细胞癌。

大体查验裸露，左肾上腺切除标本的肾上腺皮质内可见一单独的 1 cm实性均质黄色结节；组织学切片裸露存在一个 1.0 cm肾上腺皮质腺瘤及数个更小的（<0.5 mm）微腺瘤，矫正Weiss评分为 0。末次随访（术后 4 个月），患者无疾病复发迹象，且尚未制定监测盘算推算。已进行的基因检测（CustomNext-Cancer，遗传性癌症详尽征DNA+RNA组合检测）效果为阴性。

讨 论

TFE3重排肾细胞癌是一类萧索肿瘤，仅占成东说念主肾细胞癌的 1.6%-4%，但约 40% 的儿童肾细胞癌被发现有在TFE3重排。大体查验每每弘扬为黄色或棕褐色切面，常伴有坏死和出血。组织学上，肿瘤多呈现乳头状结构区域，细胞体积大、胞质透亮或惨白，核仁显著并可见砂粒体；但是，其它非特异性结构模式也常存在，包括实性、巢状、小梁状及微囊状摆设模式。

TFE3重排肾细胞癌的组织学万般性与其世俗的基因交融类型关连，包括ASPSCR、PRCC、NONO、SFPQ、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1和EWSR1。基因TFE3（转录因子连合IGHM增强子3，transcription factor binding to IGHM enhancer 3）随机也被称为TFEA、RCCP2、RCCX1或MRXSPF。其编码的转录因子可与启动子的MUE3型E-box序列连合，导致TGF-β信号通路下流基因抒发上调，并已知参与其他肾细胞癌及多种癌症的发生发展。

MiTF/TFE转录因子眷属参与玄色素细胞或破骨细胞分化，而TFE3的过度活化常导致玄色素细胞标记物（如组织卵白酶K）的各异性抒发。此外，TFE3重排肾细胞癌每每缺少CA9/细胞角卵白7的抒发，但部分基因交融病例中也有局灶阳性的报说念。图3展示了最常见的TFE3重排肾细胞癌类型偏激典型细胞步地学特征与权贵的临床病理学特色。

▲图3 最常见的TFE3重排肾细胞癌步地学和临床病理特征

文件中仅报说念过一例MAPK1IP1L::TFE3基因重排肿瘤。Tekin等东说念主描述了一种具有两种不同结构模式的肿瘤：①实性因素伴散在散播的微囊区域，囊壁由胞质透明的上皮样细胞组成；②多房囊性结构，囊壁由 1-2 层胞质透明且核仁不显著的细胞组成。该肿瘤的CA9及组织卵白酶K染色均为阴性。

MAPK1IP1L也被称为“MAPK相互作用及纺锤体理解卵白样”卵白或“MAPK相互作用与纺锤体理解（MISS）”卵白，在调整MAPK（丝裂原活化卵白激酶）通路中阐发作用。MAPK的激活在细胞增殖、存活及播散中起要害作用，每每反应孕育因子开释或细胞应激。但是，MAPK同期具有肿瘤禁绝基因的功能，可交流细胞沉沦并通过泛素化促进细胞存活所需卵白的降解。由于MAPK在调控细胞孕育和存活中的中枢作用，该通路的突变常与癌症关连（举例，KRAS突变多与胰腺癌及结直肠癌关连，BRAF突变则常见于玄色素瘤）。MAPK1IP1L在东说念主类中的简直功能尚不解确，但在小鼠中，该卵白被证实对减数辩别本事卵母细胞的停滞至关迫切。MAPK1IP1L在减数辩别历程中累积，并在中期II阶段匡助防守纺锤体理解性。除此前报说念及本病例中的TFE3重排肿瘤外，MAPK1IP1L突变尚未见其他报说念，且其在东说念主类肿瘤发生中的作用仍不解确。

与先前报说念的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌不同（该文件中作家描述了由透明胞质细胞组成的囊性肿块的步地学特征，访佛于MED15::TFE3交融基因肿瘤），本例肿瘤主要呈推行性至微囊状结构模式。在细胞步地学方面，尽管Tekin等东说念主提供的图示中肿瘤细胞难以澄澈辨别（图1B），但作家描述肿瘤细胞胞质透明，与本文报说念的肾细胞癌中精良嗜酸性胞质（经超微结构评估证实为胞质内线粒体权贵加多）酿成昭着对比。凭证征询东说念主员的警告，嗜酸细胞特征在TFE3重排肾细胞癌中并不常见，仅见于部分ASPSCR1-TFE3及RBM10-TFE3交融的肾细胞癌。此外，在Tekin等东说念主的征询中，未说起任何非凡的核特征（如本例肿瘤中不雅察到的核透明/核内假宥恕体）；据征询东说念主员所知，此类核调动（及对应的电镜描述）此前从未在TFE3重排肾细胞癌中被报说念过。将来需要更多的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例薪金，以考据这一发现的特异性。

尽管本文报说念的MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌未裸浮现任何可指示MAPK1IP1L为TFE3交融伴侣的特异性免疫组化特征，但值得扎眼的是，在组织卵白酶K阳性的嗜酸细胞性肾脏肿瘤（如本例肿瘤所示）的典型鉴别会诊中，嗜酸细胞性空泡化肿瘤（EVT）、嗜酸细胞性实性囊性肾细胞癌（ESC RCC）及上皮样血管平滑肌脂肪瘤（AML）均可弘扬为组织卵白酶K阳性。但是在大宽敞情况下，补充的免疫组化染色可协助鉴别会诊：EVT每每同期抒发CD117/CD10，ESC RCC抒发细胞角卵白20，而上皮样AML的PAX8/细胞角卵白染色为阴性。此外，步地学陈迹也有助于鉴别：EVT常裸露更权贵的异型性及多发性胞质空泡；ESC RCC可见更权贵的异型性及胞质细颗粒；而上皮样AML常存在权贵异型性区域和/或配景中经典AML因素。需要指出的是，尽管MAPK1IP1L::TFE3肾细胞癌可能未被纳入新式MiTF眷属肾癌标记物TRIM63的考据征询，且TRIM63阳性并不成明确具体属于MiTF眷属中的哪一类肾癌（举例，TFE3重排肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌及TFEB扩增肾细胞癌中均可见TRIM63原位杂交阳性），但其高妙锐性仍使其成为一种优秀的“筛查”器用。TRIM63阳性（即使局灶性）指示需进一步检测，如荧光原位杂交（FISH）或下一代测序（NGS）。事实上，本例肿瘤中TRIM63原位杂交的局灶阳性效果当先被判定为“省略情”，幸亏仍送检了NGS。

本征询报说念了第二例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌病例（表1）。与先前惟一报说念的这种新式TFE3交融伴侣的肿瘤（弘扬为权贵囊性结构及透明胞质，步地访佛于MED15::TFE3交融肾细胞癌）不同，本文报说念的肿瘤呈实性孕育模式，胞质精良嗜酸性，与其它肾脏嗜酸细胞性肿瘤访佛；在某些情况下，尤其当免疫表型不解确时，该肿瘤可被纳入此类鉴别会诊中。此外，在本例MAPK1IP1L::TFE3重排肾细胞癌中，征询东说念主员不雅察到独到的核特征（透明区/核内假宥恕体）；将来需要更多对于此TFE3交融伴侣的病例薪金，以考据这一发现的特异性。

▲表1 已发表的MAPK1IPIL::TFE3重排肾细胞癌病例和本文患者对比

我司实体瘤1560基因交融RNA检测（NGS要道学）可检测TFE3交融在内杰出1560种已老友融和数百个基因关连未老友融，概略知足简直所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和扶助会诊关连的基因交融变异检测需求。

参考文件：

Cheng AV, Wu DJ, Friedman LA, Chan E, Williamson SR现金九游体育app平台, Galea LA, Sangoi AR. MAPK1IP1L::TFE3-rearranged renal cell carcinoma: a novel fusion adding to the differential diagnosis of oncocytic renal neoplasms. Virchows Arch. 2025 Jan 25. doi: 10.1007/s00428-025-04031-7. Epub ahead of print. PMID: 39862330.

发布于：江苏省